Leczenie oparte na celu w raku prostaty

Postępowanie w przypadku rozpoznania raka prostaty (inaczej: raka gruczołu krokowego lub raka stercza) zależy od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego. Choroba może być ograniczona do narządu albo z zajętymi regionalnymi węzłami chłonnymi, albo może być uogólniona z obecnością przerzutów odległych nowotworu. Wraz z rosnącym zaawansowaniem choroby opcje leczenia przesuwają się od metod miejscowych, jakimi są leczenie operacyjne lub radioterapia, do leczenia systemowego wykorzystującego różnorodne leki.

Rozwój badań naukowych oraz rosnąca wiedza dotycząca mechanizmów, które prowadzą do rozwoju choroby nowotworowej, sprawiły, że wpływ na wybór leczenia zaczynają mieć też inne czynniki, a nie tylko stopień zaawansowania choroby. Nadszedł zatem czas na zmiany w postrzeganiu raka prostaty jako problemu klinicznego oraz zmiany w diagnostyce i leczeniu tej choroby – podobne do zmian, jakie zaszły w terapii raka piersi i płuca. Bo obecnie wiadomo, że rak piersi to nie jest jeden nowotwór. Naukowcy dzielą go na podtypy w zależności od tego, jakie mutacje genów w komórkach prowadzą do jego powstania.
Na tej podstawie proponują pacjentom optymalną – spersonalizowaną – terapię. Podobnie rzecz się ma z rakiem płuca, a teraz tego typu zmiana czeka pacjentów z rakiem prostaty.

Dwa rodzaje mutacji

Wśród pacjentów z rakiem prostaty można wyodrębnić grupę osób, u których nowotwór jest uwarunkowany uszkodzeniami genów naprawy DNA, a jednymi z istotniejszych w tej grupie są mutacje genów BRCA2 i BRCA1.

– Przez lata mutacje w tych genach były kojarzone z rozwojem raka piersi lub raka jajnika. Okazuje się jednak, że jeszcze większe znaczenie ze względu na częstość występowania mają one w raku gruczołu krokowego. Szacuje się, że częstość występowania mutacji genów BRCA2 i BRCA1 u chorych z rakiem prostaty wynosi 5–8 proc., podczas gdy w raku piersi ta częstość waha się między 1 a 3 proc. Może się wydawać, że jest to niewiele, ale biorąc pod uwagę to, że w Polsce żyje kilkaset tysięcy mężczyzn z aktywnym rakiem prostaty, to te kilka procent w bezwzględnych wartościach stanowi istotną grupę – mówi dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, onkolog kliniczny.

Mutacje w genach BRCA2 i BRCA1 mogą mieć dwojaki charakter. Są to albo mutacje germinalne, czyli dziedziczone od rodziców, albo tzw. somatyczne – obecne tylko w komórkach nowotworowych. Pierwsze wiążą się typowo z zachorowaniami na raka gruczołu krokowego u mężczyzn w wieku młodszym niż ten, który wskazują statystyki dla tej choroby – a więc grubo przed 65. rokiem życia. Drugi rodzaj, czyli mutacje somatyczne, w odróżnieniu od germinalnych, nie są przekazywane potomstwu, ale istotnie wpływają na biologię guza i jego zachowanie, m.in. wrażliwość na określone grupy terapeutyczne.

– Obie te mutację mają kilka wspólnych cech. Prowadzą do nowotworów, które są dużo bardziej agresywne niż pozostałe. Choroba szybko postępuje. W krótkim czasie powstają duże guzy, wykraczające poza gruczoł krokowy lub dające przerzuty odległe. Co więcej, guzy te są bardziej oporne na te formy leczenia, którymi obecnie dysponujemy – hormonoterapię czy nawet chemioterapię – mówi dr Żołnierek i dodaje: – Każda klasyczna terapia, którą u pacjenta z taką mutacją zastosujemy, będzie kontrolowała chorobę relatywnie krótko.

Ważne jest, aby ustalić, jaki rodzaj mutacji odpowiada za rozwój nowotworu u danego pacjenta. Jeśli badanie molekularne wykaże, że jest to mutacja gremialna, czyli posiadają ją wszystkie komórki w organizmie, to oznacza, że bliscy krewni pacjenta również mogą ją posiadać. Wszyscy bliscy takiego pacjenta – wstępni i zstępni – powinni być zatem przebadani i objęci opieką poradni genetycznej.

Terapia spersonalizowana

– Jeśli postawiono rozpoznanie raka prostaty, doszło do jego rozsiewu i powstania przerzutów, chory otrzymał leczenie, ale pojawiła się oporność na kastrację i stwierdzono obecność mutacji BRCA2 lub BRCA1, to u tego chorego można zastosować leki z grupy inhibitorów PARP. Są to leki ukierunkowane molekularnie, szczególnie skuteczne w leczeniu guzów, w których występują mutacje w genach BRCA2 lub BRCA1. Leki te mogą być dodatkową opcją terapeutyczną umożliwiającą, przez jakiś czas, kontrolę procesu nowotworowego, a tym samym mogą one wydłużyć czas przeżycia tych chorych – mówi dr Żołnierek.
Dzięki zastosowaniu inhibitorów PARP pacjenci żyją średnio kilka miesięcy dłużej niż chorzy, którzy takiej terapii nie dostali.

– Mowa tutaj o medianie czasu przeżycia całkowitego, a więc formie statystycznego uśrednienia tej wartości. Są zatem pacjenci, którzy będą żyć dłużej, niż sugerują dane statystyczne. Ale nawet te kilka miesięcy różnicy na korzyść inhibitorów PARP to postęp. Dokonuje się on co prawda małymi krokami, ale prace nad poszukiwaniem coraz bardziej efektywnych i coraz lepiej tolerowanych opcji postępowania cały czas trwają. Na przestrzeni ostatniej dekady czas przeżycia pacjentów z rakiem prostaty, pomimo rozsiewu i znacznego zaawansowania choroby nowotworowej, został podwojony z 30 miesięcy do ponad 60 miesięcy– mówi dr Żołnierek.
- Obecnie badań molekularnych w kierunku obecności mutacji genów BRCA2 i BRCA1 nie wykonuje się u wszystkich pacjentów z nowo rozpoznanym rakiem prostaty. Koszt przeprowadzenia badań w kierunku tych mutacji, szczególnie za pomocą nowoczesnych technologii sekwencjonowania następnej generacji (NGS), jest nadal wysoki. Wciąż trwają badania, które mają ustalić, kiedy i na jakim etapie choroby badania te należy wykonywać. Potrafimy jednak coraz lepiej identyfikować pacjentów, którzy z takiego badania odniosą korzyść – mówi dr Żołnierek.

W systemie finansowania badań diagnostycznych istnieje procedura ich refundacji (pytanie, czy przewidziana kwota finansowania jest wystarczająca), ale jest ona powiązana z kontraktem na usługi szpitalne, zamiast ambulatoryjne. Dodatkowo sprawę niepotrzebnie komplikuje to, że taką diagnostykę swobodnie można przeprowadzić ambulatoryjnie w ośrodkach, które nie mają zakontraktowanej działalności szpitalnej. To sprawia, że dostęp pacjentów do diagnostyki molekularnej jest sztucznie ograniczony. Drugi, nie mniej istotny problem, to brak specjalistów w dziedzinie genetyki medycznej i akredytowanych laboratoriów genetycznych.
To wszystko powoduje, że badania molekularne w kierunku ew. obecności mutacji genów BRCA2 i BRCA1 wykonuje się przede wszystkim u chorych z rozsianym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, u których efektów nie przyniosła hormonoterapia nowej generacji, oraz u pacjentów, u których w momencie wykonywania biopsji i stawiania rozpoznania pierwotnego stwierdzano już obecność przerzutów odległych. Dotyczy to zwłaszcza mężczyzn w młodym wieku lub u których w rodzinie bliscy chorowali na nowotwory BRCA-zależne, czyli raka prostaty, piersi, jajnika lub trzustki.
Mutacje genów BRCA2 i BRCA1 to nie jedyne, które predysponują do rozwoju raka prostaty.

– Takich genów, których uszkodzenia w postaci mutacji odpowiedzialne są za zwiększenie ryzyka zachorowania na ten nowotwór, naukowcy zidentyfikowali już kilkanaście. Znaczenie praktyczne tych odkryć nie jest jeszcze znane. Dziś wiemy już jednak, że stwierdzenie mutacji w tych kilkunastu genach nie sprawi, że chorzy leczeni inhibitorami PARP odniosą istotną korzyść terapeutyczną. Korzyści te ograniczone są tylko do grupy chorych, u których wykryto mutację genów BRCA2 lub BRCA1 – mówi dr Żołnierek.
Dr Żołnierek nie przypadkowo wymienia najpierw mutacje w genie BCRA2, a potem w BCRA1.

– Wbrew sugestii numerycznej, mutacje w genie BCRA2 są kilka razy częstsze u pacjentów z rakiem prostaty niż w genie BCRA1 – wyjaśnia.

Epidemiologia raka prostaty

Rak prostaty jest obecnie najczęstszym nowotworem u mężczyzn. W tym rankingu wyprzedził raka płuca, który przez lata był numerem jeden wśród nowotworów.

– W Polsce oficjalne dane mówią o 22 tys. osób z nowo rozpoznanym rakiem prostaty rocznie, ale wobec opóźnienia w analizie zbieranych danych i ich publikowaniu należy traktować je jako historyczne. Szacujemy, że obecnie takich pacjentów jest 25 tys. rocznie. Jako że ten nowotwór leczymy coraz bardziej efektywnie i pacjenci żyją długo, to kumulacyjnie tych chorych z nowotworem stercza jest w naszym kraju kilkaset tysięcy – mówi dr Żołnierek.
Według najnowszych prognoz, za piętnaście lat na raka prostaty będzie umierać na świecie 700 tys. mężczyzn rocznie. Liczba mężczyzn, u których każdego roku będzie wykrywany ten nowotwór, podwoi się – wzrośnie z 1,4 mln w 2020 r. do 2,9 mln do 2040 r. Takie szacunki zostały przedstawione kilka tygodni temu w czasopiśmie medycznym „Lancet”. Główną przyczyną wzrostu liczby rozpoznań jest starzenie się społeczeństw, bo jednymi z głównych czynników tego nowotworu jest wiek – 50 lat i więcej, oraz występowanie choroby w rodzinie.
A skoro wydłuża się średnia długość życia, będzie przybywać pacjentów z rakiem prostaty. Czynnikiem napędzającym wzrost komórek nowotworowych w prostacie i ich agresywności jest testosteron, męski hormon płciowy.

– Jeżeli zdamy sobie sprawę z tego, że testosteron, który zaczyna być produkowany przez jądra w wieku dojrzewania i jest wytwarzany do śmierci, to dojdziemy do wniosku, że wraz z wydłużaniem czasu przeżycia statystycznego mężczyzny hormon ten oddziałuje na prostatę nie przez 40 lat, jak było jakiś czas temu, lecz przez lat 50 czy 60. Ekspozycja na testosteron się wydłuża, a zatem i ryzyko zachorowania na raka prostaty się zwiększa. Gdyby mężczyźni żyli średnio 100 lat, to ok. 90 proc. miałoby raka prostaty – uważa dr Żołnierek.

/źródło - /